صناعة الدواجن المتكاملة 1

Compilation of dietary intervention studies apphying multiple omics

١١١١

(٢٣٩) جدول

technologies

اعادة البرمجة المتطورة بواسطة الاستيروجينات البيئية كيف تؤثر تعرضات الحياة المبكرةعلي خطورة السرطان في سن البلوغ)*( Developmental Reprogramming by Environmental Estrogens How Early Life Exposures Affect Cancer Risk in Adulthood هناك اجماع بأن التطور هو وقت التعرض الزائد للتأثيرات العكسية للعوامل البيئية .ولقد أدت المشاهدات في كلا من البشر ونماذج الحيوان التجريبية الي "ظهور منظور للصحة والمرض" اوما يسمي ب DOHaD hypothesisالتي تفترض ان التعرض البيئي اثناء تطور اعادة برمجة الجينوم المتعلق بالعوامل البيئية epigenomeيؤدي لأمراض سن البلوغ وخاصة السرطان .ولقد أكدت بيانات epigenomeالحديثة ان التغيرات في كلا من مجموعة الميثايل بالحامض النووي DNAواشارات ميثايل الهيستون histone methyl marksيصاحبهااعادة برمجة متطور وترتبط بالتعرضات البيئية التي تزيد من التعرض لمرض السرطان ،كما ان اعادة برمجة ال epigenomeعن طريق التعرض البيئي اثناء نوافذ التأثير والتعرض للتطور تظل معلقة حتي تحدث بواسطة احداث الحياة المتأخرة والتي من أمثلتها سن البلوغ .pubertyومطابقة التغيرات الوراثية المتعلقة بالعوامل البيئية الحرجة المصاحبة لاعادة البرمجه المتطور تساعد في تطوير المرقمات الحيوية التي تستطيع مطابقة الافراد المستقلة individualsعند خطورة السرطان الزائدة نتيجة للتعرض البيئي عند الاعمار المبكرة .وعلاوة علي ذلك فانه نظ ار لان التغيرات الوراثية المتعلقة بالعوامل البيئية تعتبر عكسية فانه من الممكن مستقبلا عكس التاثيرات العكسية لاعادة البرمجه المتطور في الأفراد المتأثرين عند الخطورة الزائدة لمرض السرطان كنتيجة للتعرضات البيئية

عند الاعمال المبكرة.

الظهور المتطور للصحة والمرض The development origins of health and diseaseتعرض الانسجة أو الأعضاء المتطورة لتنبيه عكسي اثناء الفترات الحرجة للتطور ،ويبرمج بصفة مستمرة الاستجابات الفسيولوجية الطبيعية للمرض المتأخر في

)*(

ترجمة وإعداد ومراجعة أ.د.أسامة محمد الحسيني

١١١٢

العمر .ولقد تأكد تماما ان هذه البرمجة المتطورة تستطيع ان تزيد من خطورة العديد من الأمراض التمثيلية في سن البلوع .ومن أمثلة هذه الأمراض :مرض السكر diabetes ومرض القلب cardiovascularولقد ثبت حاليا ان اعادة البرمجه المتطور يزيد من خطورة مرض السرطان كما هو واضح في جدول ) .(٢٤٠ولقد أظهرت دراسات بحثية عديدة ان النساء اللاتي لهن أوزان مواليد اقل لها أعلي معدلات لمرض انسداد الشريان التاجي للقلب coronary heartفي سن البلوغ وكذلك زيادة توترها .والظهور المتطور للصحة والمرض يؤكد أن زيادة خطورة المرض في سن البلوغ يكون نتيجة لبيئة متطورة عكسيا تجعل اعادة برمجة الخلية والنسيج تستجيب للإشارات الفسيولوجية الطبيعية بطريقة

تزيد من التعرض للمرض.

اثناء التطور يحدث تمييز للعضو والنسيج عن طريق سلسلة مستمرة من الأحداث الجزيئية والكيموحيوية والجزيئية ومن مراحلها الأبكر توجه هذه العملية بواسطة برامج وراثية للعوامل البيئية علي الجينوم genomeبواسطة epigeneticوالتي من امثلتها انزيمات نقل الميثايل للهيستون وانزيمات نقل الميثايل للحامض النووي .DNA جدول ) (٢٤٠امراض البالغين المتعلقة باعادة البرمجة المتطور بواسطة التعرض البيئي

أمراض الانسان والاضطرابات العصبية

اصابة الجسم بالحساسية

مرض السرطان

Allergic disorders

Cancer

مرض القلب

Cardiovascular disease

مرض السكر

Diabetes

مرض السمنه

Obesity

مرض انفصام الشخصية

Schizophrenia

وفي حالة تعديلات الهيستون فإن البرامج الموضوعة بواسطة الكتاب writersمن "كود الهيستون" histone codeيتم تفسيرها بواسطة القراء Readersويتم تعديلها بواسطة انزيمات نزع الميثايل للهيستون وتظهر اشارات ميثايل ال epigeneticبصفة اساسية علي الهيستونات H4, H3بواسطة الحامض الأميني ليسين Kاو بقايا الحامض الاميني

١١١٣

ارجنين Rاللذان يعتبران احادي ثنائي او ثلاثي الميثايل ويستطيعا تنشيط او اخماد التعبير الجيني وتعديلات الأنماط الجينية الخاصة للهيستون والتي من أمثلتها البروتينات المحتوية علي plant homeodomainولا سيما جينات العوامل الخارجية الاخري مثل

.methytransferases DNA

ولقد بدأ الآن إدراك أن البرمجة المتطورة تظهر درجة عالية من الليونه ويتم تعديلها بواسطة كلا من العوامل الخارجية )مثل :الكيماويات البيئية( والعوامل الداخلية )مثل:

الأم (maternalويعتقد ان هذه الليونه تعطي فرص لتعديل برمجه الجينات الخارجية epigeneticالمسئولة عن صفوف بيئيه خارجية وداخلية ومن ثم تساعد الكائن المتطور في اعداد بيئته الناضجة adult environmentوبسبب الطبيعة الوراثية لهذه التعديلات الوراثية الخارجية فان التعرض لعامل بيئي يمزق وضع برامج الجينات الخارجية مما يزيد من خطورة المرض في سن البلوغ والتي منها خطورة تطور مرض السرطان.

دليل من دراسات الانسان من أجل اعادة البرمجه المتطور لقابلية الاصابة بالسرطان :

Evidence From Human Studies For Developmental Reprogramming

Of Susceptibility:

حتي الان الأورام الخبيثة المرتبطة بالهرمونات للقناة التناسلية بكل من الذكور والاناث تمد بدليل قوي لاعادة البرمجه المتطور للإصابة بمرض السرطان نتيجة التعرض البيئي في المراحل الأولي من الحياة .فلقد اعطي الاستيروجين المخلق Diethylstilbestrolللأم الحامل في الفترة الزمنيه ١٩٤٠حتي ١٩٧٠لمنع صعوبات الحمل .وفي اوائل السبعينات من القرن التاسع عشر لوحظ ان بنات الأمهات اللاتي اعطي لها هذا الهرمون اثناء المراحل الأولي كانت ذات قناة تناسلية غير سوية )الرحم يشبه حرف Tووجود أورام خبيثة بعنق الرحمن وزيادة معنوية في معدل الأورام الخبيثة بخلايا المهبل( .وبالمتابعة المستمرة لبنات الأمهات المعاملة بهرمون الاستيروجين المخلق لوحظ زيادة سرطان الصدر بهن )٣-٢مرات مقارنه ببنات الأمهات غير المعرضة للإصابة( وكذلك زيادة سرطان غدة البروستاتا في أبناء هذه الأمهات .وفي الذكور ارتبط سرطان الخصية بالتعرض البيئي في المراحل الأولي من الحياة وهي من إحدي سمات الأعراض المرضية للخصية T Sالتي

١١١٤

من أمثلتها :رداءة نوعية الحيوان المنوي والخصية غير المدلاة .ولقد دعمت الدراسات التجريبية التي اجريت علي الانسان والحيوان الارتباط بين TDSوالتعرض للمركبات الممزقة للهرمونات المفرزة بالدم )الاستيروجينات البيئية مثل هرمون الاستيروجين المخلق ومضادات الاندروجين( اثناء تطور القناة التناسلية الذكور.

اعادة البرمجه المتطور للتعبير الجيني:

Developmental Reprogramming Of Gene Expression :

هناك برهان علي أن اعادة البرمجة المتطور يحدث تغيرات وراثية خارجية يمكن اكتشافها في الأنسجة قبل تطور الورم الخبيث في الانسجة التناسلية تظهر التعديلات المتواصلة في ميثلة الحامض النووي DNAواعادة البرمجة المتطور في HoxA10 , Ltflactotransferrinphosphodiesterase type 4ولقد أوضحت الدراسات التي اجريت مع DESان هرمون الاستيروجين البيئي يحدث aberrant methylation

لمواضع CpGمعينه في Fos, Lifفي رحم الفئران.

ولكن في الدراسات الحديثة لوحظ ان التعرض لهرمون الاستيروجين البيئي المتطور أدي الي تعديل التعبير الجيني وشجع عملية الميثلة لجينات ال Hoxالتي تلعب دور رئيسي في تطور الرحم .ونتج عن التعرض لهرمون الاستيروجين المخلق زيادة الميثلة وتقليل التعبير الجيني لل HoxA10ونتج ايضا عن التعرض ل BPAانخفاض عملية الميثلة وزيادة مستقبل الاستيروجين وزيادة التعبير الجيني HoxA10في الرحم البالغ ،وبالمثل فان تعرض الفئران لهرمون الاستروجين المخلق احدث قلة عملية الميثلة المتواصلة لل Nsbp1 promoterوزيادة التعبير الجيني لهذا الجين في الرحم علي مدار الحياة وصوحب ذلك بزيادة خطورة الأورام الخبيثة برحم اناث الفئران البالغة.

أظهرت دراسات بحثية اخري ان تعرض الرحم الي الاستيروجينات البيئية المعاد برمجتها للجينات المستجيبة للإستيروجين والتي من ضمنها matrix metalloproteinase 3 9 calbindin protein D9Kأدي الي أنها اصبحت اكثر استجابة للأستيروجين .وفي غدة البروستاتا لوحظ ان Pde4D4وهو ناتج الجين الذي ينظم مستويات CAMPوداخل

١١١٥

الخلية يتم اعادة برمجة تطوره بالاستجابة الي التعرض للأستروجين الخارجي .ومن جهة اخري هذا الجين يجتاز عملية الميثلة المتواصلة في غدة البروستاتا الناضجة للحيوانات المعرضة للأستراديول estradiolوينتج عن اعادة البرمجة الجينية الخارجية تعبير جيني زائد لل Pde4D4ويرتبط بذلك القابلية الزائدة لتطور الأورام الخبيثة في البروستاتا.

في بعض الحالات يظل تأثير إعادة البرمجة المتطور للجينوم الخارجي ساكنا Dormant حتي يستخدم بالاستجابة لاحداث الفترة الاخيرة للبلوغ والتي من امثلتها وجود هرمونات الاستيرويد المبيضية .ولذلك عندما يصاحب بعض تغيرات الجينات الخارجية

اعادة

البرمجة المتطور التي يمكن ملاحظتها في الحال عقب التعرض فإن برامج الجينات الخارجية )مثل :ميثلة CpGالمعدل( وحساسية المرض المعدل ربما تظهر فقط متأخرة في الحياة وذلك مع التعرض البيئي .كما ان رحم البالغين من الحيوانات المعرضة لمعاملته بهرمون الإستيروجين المخلق يظهر تعديلات في ميثلة جين lifبعد سن البلوغ وبالمثل فان التعرض في الحياة مبك ار لهذا الهرمون المخلق يمكن من اعادة برمجة ميثلة جين NsBp1 مسببا تنشيط هذا الجين ليصبح hypomethylatedفي الرحم البالغ.

جدول )(٢٤١

Epigenetic changes detected in at-risk tissues prior to tumor

development

References

)(Bromer et al. 2009

)(Bromer et al. 2010

)(Ho et al. 2006

(Li et al. 1997,

McLachlan

et

al.

)2001

(McLachlan et al.

)2001, Li et al. 2003

)(Tang et al. 2008

Reprogrammed

phenotype

Hypomethylation,

constitutive

expression

Hypermethylation,

reduced expression

Elevated

expression

Elevated

expression

Elevated

expression

Elevated

expression

١١١٦

Exposure

BPA

Tissue/

organ

Uterus

Gene

HOXA10

DES

BPA

Prostate

PDE4D4

DES

Uterus

LTF

DES

Uterus

FOS

DES,

Genistein

Uterus

HMGN5

وفي النهاية ،فانه في فئران Eker ratsتقوم ovariectomyقبل سن البلوغ بازالة تأثير اعادة البرمجة علي التعبير الجيني وتطور ورم الرحم الخبيث .وكما هو مذكور من قبل فإن تعرض الرحم المتطور لبرامج الاستيروجينات المتطورة وكثير من الجينات المستحبة تصبح عاليه الاستجابة للهرمون .وهذا التعبير الجيني الزائد يعتمد علي وجود هرمون استيرويد المبيض وقبل سن البلوغ تقوم Ovariectomyبازالة كلا من تأثير اعادة البرمجة علي

التعبير الجيني وتطور ورم المبيض الخبيث.

الميكانيكيات المسئولة عن السكون dormancyتظل واضحة ومن جهة اخري تحدث بداية اعادة البرمجه الجينوم الخارجي المتطور تغيرات في ميثلة الهيستون histone methylationالتي توجه تغيرات آخر العمر في ميثلة الحامض النووي DNAعند مواضع CpGوالتي من امثلتها الاستجابة للتعرض الهرموني اثناء سن البلوع .وفي مثل هذا الموقف لا تظهر الانماط المعدلة لميثلة الحامص النووي DNAحتي بعد سن البلوغ

عندما تظهر تغيرات في ميثلة .CpG

اتصال التعرض البيئي باعادة برمجة الجينوم الخارجي:

Linking Environment Exposures To Repreogramming Of The Epigenome:

حديثا تعرفنا علي ميكانيكية مباشرة من خلالها تستطيع الاستيروجينات البيئية تمزيق آلية الجينات الخارجية للخلية اثناء اعادة البرمجة المتطور والاستيروجينات الخارجية تستطيع الالتحام بمستقبل الاستيروجين المرتبط بالغشاء ERلتنشيط اشارات ال Erغير الجينومي وهذا ينشط اشارات AKT , P13Kكينيز .كما ان فسفرة الحامض الاميني سيرين serineلل EzH2في الرحم المتطور بواسطة AKTلا ينشط EZH2ويقلل من

مستويات H3K27 me 3 methylفى الرحم المتطور.

منافذ الحساسية لاعادة البرمجة المتطور:

Windows Of Susceptibility Of Developmental Programming :

توقيت التعرض اثناء التطور له دور هام لاعادة البرمجه المتطور بواسطة العوامل البيئية وبعض الانسجة مثل الصدر التي تستمر في التطور جيدا عند سن البلوغ تكون نافذة

١١١٧

الحساسية كبيرة وتمتد من الرحم الي أول فترة حمل كاملة .وفي الرحم يستكمل التطور في أول trimesterفي الانسان وفي الاسابيع القليلة الأولي لحياة neonatalفي الحيوانات القارضة roduentsوقد وجد انه في الفئران EKerتقترب نافذة الحساسية في الرحم حول اليوم السابع عشر من Postnatalولوحظ ايضا ان الفئران المعرضة للأستيروجينات

الخارجية

قبل اليوم السابع عشر اظهرت اعادة برمجة متطور للجينات المستجيبة للأستيروجين وزودت من اخماد اختراق جين الورم الخبث.

شكل ):(٦٤

Mechanism of action of xenoestrogen-induced developmental reprogramming.

Exposure to xenoestrogens activates non-genomic (or more accurately “pregenomic”) cell signaling pathways such as PI3K/AKT kinase signaling, which in turn phosphorylates HMTs to modify their methyltransferase activity leading to

reprogramming of the epigenome

في القناة الهضمية للإناث يظهر التطور في بيئة الاستيروجين البسيطة حيث تقوم المستويات العالية البروتينات المرتبطة بالهرمون والتي من امثلتها الفا فيتوبروتين AFP بحماية الرحم المتطور من هرمونات الأم للحمل ،واثناء حياة neonatalمن الاستيروجين الناتج بواسطة الاعضاء )مثل غدة الادرينال( وكثير من الاستيروجينات البيئية لا يمكن التعرف عليها بواسطة البروتينات المرتبطة بالهرمون .وفي نموذج فئران Ekerيتمشي توقيت نافذة اغلاق closureمع الفترة عندما يتوقف الكبد عن انتاج AFPوتتضح

١١١٨

البروتينات المرتبطة بالهرمون من neonateوبعد هذا الوقت تتعرض الخلايا والانسجة الي مستويات منخفضة من الاستروجينات الداخلية ،ربما تعرف نافذة حساسية اعادة البرمجة المتطور كفترة عندما يتطور الرحم في بيئة الاستروجين البسيطة وذلك بعد اليوم السابع عشر حيث يكون الرحم جاه از لرؤية الاستروجينات ولذلك فان التعرض لكلا من الاستروجين الداخلي والاستروجين البيئي لا يمزق برمجة الجينات الخارجية.

الاستنتاجات :Conclusions

هناك اجماع علي ان التطور هو توقيت الحساسية الزائدة لتأثيرات التعرض البيئي العكسي وأن اعادة برمجة الجينوم الخارجي بواسطة التعرض البيئي مبك ار في الحياة يستيطع تحديد خطورة أمراض الكثير من البالغين وذلك قبل بداية المرض .وبالتبعية فان في الافراد المعرضين لتأثير اعادة البرمجة بواسطة التعرض البيئي اثناء نوافذ التأثر ربما لا يظهر لمدة سنوات أو عقود زمنيه .من جهة أخري فان كلا من الفترة الطويلة اللازمه لاظهار اعادة البرمجة المتطور والطبيعة العكسية للتعديلات الجينيه الخارجية تتيح فرص للتداخلات لكي تبطل التأثيرات العكسية لاعادة البرمجة المتطورة كما ان زيادة معرفتنا بالأهداف اللازمه لاعادة البرمجة المتطور يعتبر وعدا للتعرف علي المرقمات الحيوية للتعرض وكذلك الخطورة الزائدة ولا سيما معالجات الجينات الخارجية المتطورة التي تبطل تأثيرات اعادة

البرمجة المتطور لخطورة مرض السرطان.

الجينات الخارجية لسرطان )الأورام( الإنسان : Humen Cancer Epigenetics إن عمليات العوامل الخارجية غير الوراثية تنشأ كطبقة منظمة مركزية فى الخلية ويتم التعرف عليها كبصمة "كصفة مميزة" فى السرطان )الأورام( والأمراض الأخرى .وتظهر بروفيلات مثيلة الحمض النووى DNAالممزقة والتعبير الجينى للحامض النووى RNA غير المشقر وأنماط تعديل الهيستون فى جميع خطوات تطور الورم الخبيث .ولقد أمدتنا تكنولوجيات Cutting-edgeبرؤى جديدة داخل فسيولوجيا الخلية وسمحت للباحثين بإجراء المزيد من دراسات العوامل الخارجية غير الوراثية الشاملة .وفى مرض السرطان أفادت المرقمات الحيوية فى معرفة سلوك الخلية المسرطنة وتعديلاتها الوظيفية وخاصة التغيرات

١١١٩

فى مثيله الحامض النووى .DNAوهذه الدراسة تستهدف تلخيص المراجع الحديثة المتعلقة بتقدم الجينات الخارجية لتفهم تقدم وتطور الورم الخبيث مع تركيز خاص على تعديلات مثيله الحامض النووى DNAوقيمتها سريريا Clinicalمن أجل رعاية مرض السرطان.

المقدمة : Introduction

تخصص العوامل الخارجية غير الوراثية فى دراسة التعديلات الكيماوية المورثة التى تؤثر على أنماط التعبير الجينى بدون تعديل كود "شفره" الحامض النووى .DNAولقد إستخدم مدى واسع من العمليات فى جميع خطوات ontogenyوتأثيرها على جميع أنماط الخلايا فى الكائن الحى .وفى الواقع يتصف كل نمط خلية بجينوم خارجى فريد يتحكم فى ترجمة ونسخ الجينوم وتقدير النمط المظهر )الباحث .( Esteller, 2009 تستخدم عمليات الجينات الخارجية فى ضبط برامج النسخ:transcriptional programs مثيله الحامض methylation DNAعند -٥ميثايل-سيتوزين ،تعديلات هيستون كثيرة جدا ،القطع الصغيرة للحامض النووى DNAوالنواسخ Transcriptsالأخرى غير المشفرة ،والعمليات الأخرى المصاحبة لمعقدات البروتين التى تعيد صياغة "تشكيل" الكروماتين ديناميكيا وضبط مستويات النسخ )الباحثان Portela and Estellerسنة

.(٢٠١٠

ميثلة الحامض النووى : DNA Methylation

تعتبر DNA methylationأحسن عملية للعوامل الخارجية غير الوراثية المتخصصة وهذه العملية تحدث عند الموضع ٥للستيوزينات التى يليها الجوانين ويسمى هذا الموضع CpGالذى يتجه الى مناطق معينة غير الجينوم.وفى جنيوم الثدييات والنباتات يمثل -٥ مثيايل ستيوزين %٦-١من النيكليوتيدات وتشكل القواعد النيتروجينية الثنائية ستيوزين جوانين CGجزر CpGالتى تكون مناطق ١٠٠٠قاعدة مع وجود CGزائدة وغياب متكرر للميثلة ،ورسم مواضع بداية نسخ % ٧٠من الجينات المحشوة annotated

.genes

١١٢٠